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专栏:MNPs——治疗癌症的利器?

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北京出差归来,与美剧《良医》(The Good Doctor)不期而遇。


该剧讲述了年轻的外科医生肖恩•墨菲(Shaun Murphy)的成长故事。肖恩•墨菲的特殊之处,在于他是一名有学者综合症(Savant-Syndrome)的自闭症(Autism)患者。


自闭患者中约有10%是学者综合症,他们的IQ大部分低于70,但在一些特殊测试中却远胜于常人。他们的天赋有多种不同的形式,有演奏乐器、绘画、记忆、计算及日历运算能力。美国电影《雨人》中的“雨人”就是一个典型的学者症候群,他对数字的计算能力和记忆力非常惊人。


美剧《良医》的男主角肖恩天生不擅长交际,无法正常的与人交流沟通,更无法从别人的表情和语气分辨出对方到底是在说真话还是嘲讽。但是,他却在医学方面有着超强敏锐的判断和学习能力.换句话说,他就是个医学天才。


但是这样的医学天才,却并没有哪家医院敢聘用他,一个业务能力再强的医生,如果处理不好医患关系,缺乏为人处世的情商,那么也只能被淘汰。好在肖恩医生足够幸运,他遇见了理解并帮助他的院长,院长力排众议要让他入院当医生,因为他看到了肖恩不善言辞之下善良热诚的心。但是,一个无法和别人建立正常社交关系的医生,真的能成为一名合格、甚至出色的外科医生吗?答案都在剧集中。


美剧《良医》还有很多关于生命,关于死亡,关于人性的深入探讨。肖恩的故事告诉我们,成长就是一个不断自我救赎的过程。


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今天的人类,对自己的身体认识还非常的浅薄,很多疾病即便是非常常见的,比如高血压,它的产生机理,现代医学至今也没怎么弄明白。


然而,新材料的成功研发,或可缩短我们在黑暗中摸索的时间。


比如纳米材料,它正极大地改变我们的生活和工作方式,并孕育了难以置信的应用和技术。


当尺寸“缩小”到100纳米或更小时,常规材料的许多性能将会发生巨大改变。在该尺度上,纳米粒子(NPs)具有极高的“表面积—体积比”,这使它具有许多与尺度相关的特性,部分特性将受量子物理和量子化学定律支配。


在过去的几年中,各种纳米技术都利用了这些特性,从而在农业,汽车,建筑,电子,环境,可再生能源等行业做出了令人瞩目的创新。


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纳米技术用于癌症治疗

在纳米医学中,对某些NPs的功能化,意味着可把“生物友好型”有机分子或聚合物引入其表面,从而带来了革命性的应用。


例如药物输送、治疗和诊断技术,抗微生物技术和细胞修复技术。后者就是所谓的“纳米机器人”,它充分利用了NPs的光学,热,电磁和核子特性。


迄今为止,癌症仍是人类面临的最具毁灭性的疾病之一。而纳米技术已经把检测、治疗和治愈多种肿瘤疾病成为可能,而在不久之前,人类对此还束手无策


近20年来,用于肿瘤检测和治疗功能的NPs研发取得了重大进展。NPs已被用作造影剂、药物运载工具,不久之前,在磁性和光子消融疗法中,NPs被用作诱导肿瘤细胞死亡的治疗成分。


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今天的主角是磁性纳米颗粒(MNPs),它不仅具有适合聚合物或脂质的涂层外壳,还具有很强的与温度及尺寸相关的磁性能,MNPs是当前使用最广泛的一类NPs(颗粒体系)。


MNPs的表面涂层外壳,可促进其与生物系统之间的良好交互作用,这也是维持MNPs在胶体中稳定存在的前提之一。


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磁性纳米粒子与癌症的斗争

用正确的方式把MNPs引入体内,对治疗的成功至关重要,这可以通过主动靶向和被动靶向过程来实现。


同时,为避开人体免疫系统并成功完成内吞(“进入细胞”)过程,则需对MNPs的理化性质(例如大小,形状,表面电荷和疏水性)进行大幅度调整。


一旦将MNPs注入血液循环系统,它们主要会受到巨噬细胞的攻击。巨噬细胞的主要作用就是清除体内的任何外源性异物。


巨噬细胞会捕获任何入侵的实体,并将其集中在巨噬细胞活性高的区域,这种功能会导致MNPs被动地靶向到巨噬细胞活性高的区域(即肝脏或受感染区域)


要实现MNPs向肿瘤区的优先集聚,则需要利用MNPs固有的理化性质和增强渗透及保持效应(EPR)来达成目标的。1986年,日本科学家前田(Maeda)和松村(Matsumura)首次研究了MNPs的EPR效应,并实际应用于MNPs靶向到转移性实体肿瘤区。


用能与靶细胞表面受体特异性结合的配体,来标记靶细胞的表面,可提高MNPs成功定向到目标靶组织的概率。虽然大约在40年前这种方法就被提出来了,但具有配体修饰功能的MNPs直到最近才具备临床试验的条件。这种靶向称为主动靶向。(此外,MNPs还可以利用磁场梯度定向到目标区域。)


MNPs还可被用作磁热疗(MHT)的热源。MHT是一种新颖的,前沿性的癌症治疗方法。


当MNPs受外部高频磁场激励时,它们会从激励磁场中吸收能量,该能量转化为热量(MNPs的磁化规律遵循开环磁滞循环)。这些热量可作用于MNPs周围的组织,并最终杀死肿瘤细胞。


此外,在该一过程中,只要MNPs处于正确的位置,定制的药物(通过适当的连接物连接到MNPs)可直接释放到癌细胞中。


还有几种技术,可用于检测和绘制MNPs在体内的位置。由于MNPs可以靶向到特定的细胞,因此,它们可以用作某些特定疾病的示踪剂。根据Langevin曲线,MNPs能比生物系统中存在的其他材料更快地趋于饱和(即达到相同的磁矩极化),这种快速饱和,可导致磁响应的非线性,并被用来检测MNPs的存在。


基于同样的原理,还可通过磁粉成像(MPI)技术获得磁性纳米颗粒的空间分布图,这是一种新兴的无创层析成像技术,可直接检测到超顺磁性纳米粒子示踪剂。另外,由于磁性粒子的磁矩引起T1和T2弛豫时间的畸变,因此MNPs还可用作核磁共振成像(MRI)的造影剂。


根据氢质子质子密度、自旋晶格弛豫时间(T1)和旋间松弛时间 (T2)的不同,可对软组织进行MRI造影。MRI因其高的软组织对比度、高空间分辨率、高穿透深度成为目前应用最广泛、功能最强大的无创临床诊断工具之一。


MNPs(磁铁矿【Fe3O4】和磁赤铁矿【Fe2O3】,其他NPs)在影像指引癌症治疗方面具有巨大潜力,它们本身也天然分布在人体内部(如铁蛋白(ferritin)、含铁血黄素(hemosiderin)、转铁蛋白(transferrin)、血红蛋白(hemoglobin)),对人体无害。


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功能化超顺磁性氧化铁纳米粒子

超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPIONs)因其独特的特性(例如物理和化学稳定性,自然丰度和环境友好性),是组合式和定制化检测、治疗癌症的最佳候选材料之一。


把各种化合物,大分子或NPs涂在SPIONs表面上,可使这些纳米粒子的表面(进一步)功能化,有助于提高胶体稳定性并防止粒子的集聚和/或凝聚。


这些物质可包括:小分子物质(如油酸、膦酸烷基酯、羧酸酯等),聚合物(例如:葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯亚胺(PEI)、壳聚糖、树枝状大分子等)和无机材料(例如金,银,二氧化硅等),

氧化铁纳米粒子涂层的典型材料和表面工程方法


这种功能化可以防止NPs表面形成蛋白质电晕,提高生物相容性,保护巨噬细胞,延长血液循环时间。与二氧化硅等无机涂层材料相比,聚合物具有更好的生物相容性和生物降解性。


SPIONs的聚合物涂层可以装载各种治疗剂,以促进MRI引导的药物递送、基因递送、光热疗法(PTT)、光动力疗法(PDT)或磁热疗(MHT)。通过使用不同的“智能”聚合物来响应外部刺激(例如pH度,温度或肿瘤酶),控制药物释放,可进一步提高癌症特异性。


尽管某些SPION制剂已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准(如Feraheme®和FeridexIV®),但迄今为止,FDA尚未批准任何一个用于患者的功能化SPION。在某种程度上,这可能源自学术界“要么发表,要么消亡”的压力。


科学家更乐于不断研发新的SPIONs,在有影响力的学术期刊上发表论文,并获得相关学术奖励,从这个角度来看,“现实世界中”现有配方的临床开发,则被认为“不那么令人兴奋”,不那么重要。


当然,大规模商业化所伴随的巨大财务和经济风险,与当前各种可用的抗癌医疗解决方案之间的巨大竞争,才可能是阻碍它们真正进入市场的根本原因。


在进一步开发有前景的产品之前,必须全面了解和测试各种参数(如生物相容性、胶体稳定性和生物降解性)对人类生物学反应的影响。对于“可激活的”SPIONs,需要研究前药和裂解产物。此外,应更仔细地检查添加的成分(例如Au【金】和PPy【聚吡咯】)的潜在毒副作用。


转化研究的另一个主要挑战是:大批量生产多功能SPIONs的可行性和稳定性。SPIONs的标准化和可扩展性,仍然是临床开发和商业化关注的问题。

完整的氧化铁纳米粒子的核心/壳以及诊断应用的多功能表面装饰


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医学的未来:纳米技术

尽管存在各种各样的挑战,下一代SPIONs在定制化医疗方面仍具有巨大潜力。


除了有机杂化和无机杂化SPIONs外,其他NPs(例如纯有机NPs)也被广泛用于癌症治疗(包括药物输送,PTT,PDT,荧光成像和光声成像),这一切都激发了人们对这个领域的强烈兴趣(希望更多地用于临床试验和大规模商业化)。


强大的跨学科研发,包括纳米技术,材料科学,癌症生物学和临床医学,并结合临床转化,最终将为癌症患者带来切实的利益。


纳米技术已经帮助医生扩展了现有的知识、医疗工具和治疗方法。因此,以医学和医疗保健应用为代表的纳米技术产品市场,有望在未来几年获得大幅增长。


MNPs是医学诊断和药物输送的强有力候选者。通过对外部磁场的响应,它们可以方便地实现特定应用的功能化。


SPIONs被认为是一些最有前途的纳米材料,可同时进行MRI反衬影像增强和药物传输,可替代传统疗法中的手术切除、放疗和化疗。


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仓央嘉措说过:“世间事,除了生死,哪一件不是闲事。”


尽管纳米医学技术尚未在世界各地的任何一家医院落地,并已引发了诸多复杂的经济和伦理问题(需要仔细解决),但毫无疑问,纳米技术对医学进步和生活质量的影响是正面的。


正如宫崎骏在《千与千寻》说的那样:“不管前方的路有多苦,只要走的方向正确,都比站在原地更接近幸福。”


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